O organismo que concede ou denega autorizacións de comercialización de medicamentos na Unión Europea é a Axencia Europea de Medicamentos baixo as siglas en inglés EMA. En Estados Unidos é a FDA a que fai ese traballo, e na maioría dos países do mundo respéctase tamén o que din eses dous. Pero o sistema non sempre funcionou así. Até mediados da década dos 60, os medicamentos podían comercializarse con moi poucas probas. O escándalo da Talidomida fixo cambiar a situación.

A talidomida é un medicamento que se vendeu entre 1957 e 1963 e que se administraba ás mulleres embarazadas para aliviar as náuseas. Ao principio foi un éxito en Europa, que non se comercializou en EE.UU., porque a FDA lle denegou a autorización, pero deixou graves consecuencias: miles de nenos naceron con malformacións graves por culpa dela. En resposta á traxedia, as axencias occidentais condicionaron a autorización de medicamentos á realización de ensaios clínicos que hoxe coñecemos.

“As condicións para a concesión de autorizacións fixéronse cada vez máis estritas –no sentido máis estrito da palabra– até principios dos anos 80”, explica Juan Erviti, xefe do Servizo de Avaliación de Medicamentos do Departamento de Saúde de Navarra, “pero desde entón produciuse unha desregulación que se esixe ás compañías farmacéuticas cada vez menos para poder comercializar un medicamento”.

Segundo Erviti, un dos principais fitos no proceso de desregulación foi a creación en 1990 do Consello Internacional de Armonización (ICH). ICH está composto polas axencias de regulación de Estados Unidos, a Unión Europea e Xapón, así como por representantes da industria farmacéutica deses países.

“Iso chama a atención”, di Erviti, “é como participar no deseño do exame que un alumno terá que superar posteriormente”. O ICH toma importantes decisións en materia de regulación de medicamentos que posteriormente se incorporan á normativa nacional.

De ser mellor a non ser peor... ou si

Antes, os creadores dun medicamento debían demostrar que o composto que pretendían comercializar era máis eficaz que os que xa se utilizaban para a mesma enfermidade. “Pero a partir dun instante”, dinos Erviti, “decidiuse que era suficiente non ser peor”. A isto hai que engadir que a interpretación de “non ser peor” é demasiado flexible, segundo o farmacéutico navarro: “A pesar de que o novo medicamento sexa un pouco peor, considérase igual, xa que se dá por bo que esta pequena perda de calidade non é clinicamente importante. Pero a forma de medir a diferenza é moi subxectiva e discutible”.

Noutras ocasións, admítese a comparación do novo medicamento en ensaios clínicos unicamente con placebo e non analízase a eficacia da molécula en probas con respecto aos compostos de referencia existentes no mercado.

Esta práctica xenerosa fai que a miúdo saian ao mercado medicamentos que son inferiores aos seus antecedentes e ademais quítanlles espazo porque as compañías farmacéuticas fomentan novos medicamentos. De feito, as alternativas máis antigas que existen no mercado, ao estar esgotada a patente, pódense vender frecuentemente en versión xenérica e non supoñen un gran beneficio para as empresas.

Nos mellores casos, poucas melloras que veñen da man dos novos fármacos son significativas, xa que a maioría das novas moléculas que forman os laboratorios privados adoitan ser variantes das xa existentes, que só achegan pequenas vantaxes para os pacientes (ver cadro adxunto).

Flexibilizar ante as inseguridades

Tamén se rebaixaron os criterios de seguridade dos novos medicamentos, segundo Juan Erviti: “Hoxe en día, acéptase a saída ao mercado dalgúns medicamentos que mostraron síntomas de problemas de seguridade nas probas clínicas”. Neste caso, a comercialización da nova molécula condiciónase á elaboración do denominado Plan de Xestión de Riscos, que prevé, entre outras actuacións, a realización das investigacións da fase IV. É dicir, observar os efectos do medicamento sobre os pacientes unha vez iniciada a súa comercialización.

Hai que ter en conta que, mesmo na maior sesión clínica, hai moitas menos persoas que proban o medicamento que quen realmente o van a facer. Un efecto nocivo pode aparecer nun de cada 5.000 ó 10.000 receptores; na fase de ensaio é difícil que o medicamento se administre a un número importante de persoas, polo que é recomendable observar os efectos das novas sustancias mesmo despois da súa comercialización. Esa é precisamente unha dos labores do servizo que dirixe Juan Erviti.

“Desgraciadamente, estas investigacións da fase IV que establece o Plan de Xestión de Riscos non se realizan na maioría dos casos”, critica, “pídense prórrogas, danse atrasos… Unha vez no mercado, é moi difícil pedir ao produtor que faga este tipo de exames”.

Como exemplo, lembrou un medicamento para EPOC (enfermidade pulmonar obstrutiva crónica) autorizado en 2014, denominado Anoro. Durante as probas clínicas observouse que o seu consumo pode aumentar o risco de padecer problemas cardíacos ou cerebrais. EMA deu luz verde á comercialización, pero condicionando ao produtor –a compañía GSK– a realización dun estudo da fase IV para a medición do risco.

“O problema é”, quéixase Erviti, “que a data límite para presentar os resultados do estudo é 2024, dez anos despois da autorización, para a que seguramente a empresa xa non terá ningún interese neste produto”.

Acelerar non mellora a calidade

Até hai poucos anos existía un único tipo de autorización de medicamentos, que se daba por superada a fase III dos ensaios clínicos. Pero as axencias reguladoras han aberto outras vías para comercializar algúns medicamentos que admiten que a evidencia científica sexa máis débil.

Unha delas son as autorizacións concedidas en “condicións excepcionais”. Juan Erviti explica que se administran sobre todo aos “orfos”, é dicir, aos que van ser utilizados como tratamento dalgunhas enfermidades raras. “Dado que o número de pacientes é moi baixo, dáse por bo que as investigacións previas serán de peor calidade e que tanto os datos de eficacia como de seguridade non serán tan bos como se desexe”.

O “permiso condicional” é outro tipo de licenza da mesma liña que se abriu nos últimos anos. “Nun momento dado, a EMA e a FDA decidiron acelerar a saída de certos medicamentos ao mercado”, afirma Erviti, “especialmente contra enfermidades que pon en risco a vida ou son moi vulnerables”. Acelerar significa que a superación da fase II dos ensaios de proba, polo que a análise en poucas persoas, é suficiente para poder comercializar o novo medicamento.

“Iso ten o seu lado bo e ten éxito na sociedade porque, en teoría, é beneficioso para os pacientes ter a man novas alternativas canto antes, como están a argumentar as axencias regulatorias, pero na práctica está a verse que, en xeral, a medida non tivo beneficios”, cree Erviti. Segundo un artigo publicado na revista da Sociedade Europea de Oncoloxía, a redución significativa dos prazos de comercialización dos medicamentos non supuxo unha vantaxe terapéutica significativa para os pacientes.

Outras investigacións recentes teñen efectos similares. Segundo un artigo publicado a principios de outubro pola revista europea British Medical Journal (BMJ), o 57% dos medicamentos contra o cancro que aprobou a EMA en Europa entre 2009 e 2013 (un total de 39) non demostraran que aumentasen a supervivencia ou mellorasen a calidade de vida dos pacientes no momento da súa comercialización. Seis anos despois, só seis dos 39 demostraran que tiñan algunha mellora. Cifras moi similares, algo peores en realidade, foron atopadas en 2015 por un estudo da mesma liña realizado en Estados Unidos. Hai que ter en conta que os novos tratamentos contra o cancro teñen un custo medio anual de 75.000 euros.

Outros investigadores concluíron que en moitos dos casos nos que os novos medicamentos supoñen unha mellora, esta mellora é practicamente nula. Por exemplo, o alongamento da supervivencia dos pacientes durante un par de meses de media, sempre no que se refire aos tratamentos para o cancro, ao que hai que engadir que estes pequenos beneficios foron observados con frecuencia en ensaios con grupos de pacientes non acordes coa realidade: adoitan ser máis novos que a maioría dos pacientes e con poucos problemas de saúde xunto coa enfermidade que se estuda.

Precisamente, outro dos grandes defectos que ten o sistema actual de autorización de medicamentos é que as persoas que elixen os laboratorios de ensaios clínicos sexan moi diferentes das que logo se toman realmente: “Rexeitan aos maiores, tamén aos que teñen máis dunha patoloxía… Son mostras de ficción. Por iso, na práctica, obsérvase que moitos medicamentos dan moitos máis problemas dos previstos unha vez comercializados”. O Catedrático de Farmacoloxía da Universidade Autónoma de Barcelona, Joan Ramón Laporte, dá o seguinte exemplo: “No 70% dos ensaios clínicos para o tratamento do infarto non se permite a participación de persoas maiores de 70 anos, pero o 70% dos falecidos por infarto atópanse nesta franxa de idade.”

Último paso: vías de adaptación

Nestes momentos, a axencia europea EMA está a tentar engadir un novo chanzo no camiño cara á desregulación, segundo denunciaron numerosos profesionais sanitarios e colectivos. Adaptative pathways chámase en inglés, poderiamos traducir en euskera “camiños de adaptación”. Juan Erviti fai uso do “permiso de adaptación”. Segundo explícanos, a entrada en vigor dos pathways suporía ampliar a posibilidade de conceder a autorización condicional a calquera tipo de medicamento, sempre que “existan necesidades clínicas non cubertas”.

De acordo con iso, os novos medicamentos poderán comercializarse coa mera superación da fase II das probas, deixando para o futuro a presentación da evidencia que se obtén habitualmente nas fases III e IV.

Europa estuda vías de adaptación mediante unha proba piloto. EMA realizou unha valoración positiva destas probas, polo que é posible que en breve se incorpore á normativa unha nova figura de autorización, a pesar da preocupación de moitos profesionais. Isto satisfará os vellos desexos da industria farmacéutica, que consideran demasiado longo o actual sistema de autorización. Compañías do sector e asociacións de pacientes, entre outras, argumentan que o actual modelo de regulación non é sostible e reclaman un cambio de paradigma que permita pór en mans dos pacientes os novos medicamentos que poidan salvar vidas canto antes.

Un artigo publicado en agosto polo British Medical Journal di que o NEWDIGS think tank, financiado pola industria, é o responsable do novo modelo de regulamentación que a EMA adoptou. O artigo, asinado por un equipo de traballo dirixido polo biólogo e médico Peter Gotzsche, critica duramente a intención da EMA, lembrando que a metade dos novos compostos que superan con éxito a fase II falla na fase III.

Un ataque á saúde pública?

“[EMAk] tamén dá por feito que unha vez que se comercialicen estes medicamentos poderanse realizar estudos clínicos sólidos con rapidez”, pódese ler no artigo da BMJ. Con todo, os autores non coinciden: “Na Unión Europea as avaliacións dos medicamentos publicados baixo autorización condicional completáronse unha media de catro anos desde a comercialización, cun notable atraso da metade”. Como conclusión principal, os asinantes afirman que están baixo a presión da industria EMA acelerando os procedementos de autorización e que a aplicación dos permisos de adaptación pode supor un risco para a comercialización dos medicamentos sen coñecer ben o seu balance beneficio e danos.

O xornalista español especializado en temas de saúde Miguel Jara asinou o artigo titulado “O novo sistema europeo de autorización de medicamentos, un risco para a saúde pública”. “Estou bastante de acordo con esta afirmación”, dinos Juan Erviti. Lembrounos que a iatrogenia, é dicir, a morte por inxesta dun medicamento, xa é unha das principais causas de morte en Occidente: “Hai unha expresión en inglés: o elefante na habitación. E isto é un gran elefante; cos medicamentos curamos pero tamén matamos moito, e ninguén quere vela. Sacralizamos o medicamento e non queremos escoitar que sexa imperfecta”.