Estudou Bioquímica e logo mergullouse no mundo da investigación.

A verdade é que ao principio quería ser un biólogo mariño. Pero a medida que avanzaba a carreira namoreime da bioloxía celular e molecular. Como diciamos ao longo da carreira, pasei de ser un biólogo con botas a un biólogo con delantal. Nas prácticas realizadas na licenciatura de Bioquímica deime conta de que me gustaba a investigación, sempre tiven ganas de saber cousas novas e saber que mellor que tentar entender o que non sabe.

A paixón por saber como funcionan as vidas a nivel molecular e celular empezou da man dos meus profesores. É máis, fascinoume ver con que exactitude están organizados os procesos que se dan nos niveis máis pequenos da vida. Na mesma liña, coñecer as características especiais e aplicabilidad das células nai permítenos convertelas nunha ferramenta de saúde mentres aprendemos máis sobre elas. Desde o primeiro momento deime conta de que non ía ser un camiño fácil, pero que cada día se puidese coñecer unha cousa nova e deseñar novos experimentos é algo que non se pode conseguir en calquera outro traballo.

Na súa tese investigou a rexeneración dos tecidos nerviosos danados.

Aínda que o obxectivo último era a rexeneración dos tecidos nerviosos, a maioría da tese centrouse na capacidade de neurodiferenciación das células nai das pulseiras humanas (Human Dental Pulp Stem Cells, hDPSCs), unha vez coñecidas as mínimas deste proceso, para poder utilizar estas células na rexeneración neural. As células nai son células precoces que teñen a capacidade de converterse en calquera célula do corpo cunha función e morfología comprometidas. Na miña tese, conseguimos que hDPSCs expresase características similares ás que teñen as neuronas, utilizando unhas condicións especiais. Pero ademais disto, descubrimos que estes tamén tiñan a capacidade de obter as características das células dos vasos sanguíneos. Isto é tan importante como a obtención de neuronas, xa que se sabe que en moitas patoloxías neurodegenerativas a integridade dos vasos sanguíneos está danada. Por tanto, o noso obxectivo foi conseguir primeiro as células especializadas do tecido que queriamos rexenerar para que logo se integrasen correctamente no tecido.

Na segunda parte da tese tratouse de integrar estas células diferenciadas no sistema nervioso central, concretamente no cerebro. Os resultados mostraron que os hDPSCs de orixe humana tiñan a capacidade de penetrar e sobrevivir sen problemas no cerebro dos ratos. Ademais, demostraron a súa capacidade para construír vasos sanguíneos e publicamos os resultados en revistas científicas especializadas. Este achado demostrou que os hDPSCs teñen a posibilidade de sobrevivir e ser funcionais nunha contorna tan difícil como o nervio téxtil.

Na mesma liña, estamos a traballar na posible terapia celular combinando hDPSC de orixe humana para combater posibles lesións cerebrais e materiais biodegradables nanoestructurados funcionalizados con grafeno. No mesmo estamos presentes os profesores e investigadores do grupo "Signaling Lab" de Fernando Sonda en Bioloxía Celular e Histología da Facultade de Medicina e Enfermaría á que pertenzo (Gaskon Ibarretxe, José Ramón Pineda e Beatriz Pardo), o grupo Cipolo da Escola de Enxeñaría da UPV/EHU (Aitor Larrañaga) e a empresa Polimbio (Yurena).

Como adoita suceder na ciencia, a oportunidade presentóusenos de súpeto. Cando eu cheguei ao equipo de Fernando Unda, este grupo estaba especializado no desenvolvemento dos dentes e as estruturas da boca. Hai poucos anos que se describiu a existencia de hDPSCs e Fernando e Gaskone apostaron polo valor científico destas células. Ao principio estabamos inmersos no coñecemento das características neurais e nun congreso coñecemos a José Ramón Pineda. Pineda tiña unha longa e frutífera experiencia en neurociencia e no estudo de enfermidades cerebrais. Este foi o noso punto de partida para testar o comportamento das células no tecido nervioso.

Puxeron o foco nalgunhas células nai que se atopan na pulpa dos dentes.

A adaptabilidad e a capacidade de diferenciación que mostran as células nai, a rexeneración dos tecidos e a importancia que poden ter no testeo dos fármacos son unha mostra diso.

Para responder a esta pregunta primeiro hai que sinalar que existen diferentes tipos de células nai. As células nai embrionarias (ESCs), as células temperás que podemos atopar nas fases iniciais do desenvolvemento fetal desde a formación do cigoto, teñen a capacidade de converterse en calquera célula do corpo. Tamén teñen a capacidade de crear un ser (polo menos de forma virtual), pero debido á súa orixe, traen consigo algúns quebradizos de cabeza éticos.

En canto ás células nai que podemos atopar no individuo adulto, podemos distinguir dous tipos. As primeiras son as células nai canalizadas (iPSCs), ás que hai que producir transformacións xenéticas, utilizando factores Yamanaka, para que as células adultas, por exemplo, perdan as súas características específicas e convértanse de novo en células nai. Aínda que o seu uso non ten ningunha implicación ética, pode ocasionar problemas de seguridade ao paciente que foi sometido a terapia. Aínda non está claro que os efectos que a transformación xenética pode ter nestas células a longo prazo (formación de cancros, deterioración do seu funcionamento...) e doutra banda, os cambios e mutacións xenéticas que teñen as células adultas como consecuencia do paso do tempo poden suscitarse como resultado da diferenciación destas células (crecemento incontrolable, aumento de mutacións, etc.). ). As células nai que se atopan nos seres adultos denomínanse células nai adultas. Estes non teñen a posibilidade de diferenciarse a calquera célula, como ocorría con ESC, e non son tan fáciles de conseguir IPSCs, pero non presentan problemas éticos nin de seguridade. As células nai adultas son células precursoras que se atopan en órganos e tecidos especiais. Son restos de poboacións celulares que van permitir a rexeneración e rexeneración de diferentes órganos e tecidos no camiño do desenvolvemento embrionario á madurez do ser. Podemos atopar diferentes poboacións por todo o corpo (nervios, porcentaxes de graxa, de medula ósea, hematopoyéticos...).

Nós puxemos o foco na fonte de células menos coñecidas pero máis fáciles de conseguir e que provocará unha mínima intervención sobre o doante. De feito, os hDPSCs extráense das 3 cordas (o último dente) do lixo biolóxico, é un proceso que require unha pequena intervención en comparación coa liposucción e tecido nervioso que se necesita para obter outras células.

... e habedes visto que as células nai de rexeneración dos tecidos nerviosos dos adultos son as que están nos dentes.

As diferentes células nai teñen diferentes beneficios e capacidades, e cremos que os hDPSC teñen peculiaridades estratéxicas para o seu uso en futuras terapias celulares. De feito, dicimos que o hDPSC ten unha orixe ectomesenquimático. É dicir, a maioría das estruturas faciais (ósos, dentes, músculos, nervios...) son producidas por células que se desprenden do ectodermo ao mesenquimio (neuronas, células mielinizantes Schwann...) e ao mesmo tempo, as células que forman o sistema nervioso periférico prodúcense do gongor neural (neuronas).

Os restos de células nai e a proximidade filoxenética das células nerviosas que atopamos nos dentes dos adultos constitúen unha vantaxe estratéxica en comparación coas características doutras células nai para conseguir a rexeneración do tecido nervioso. Por exemplo, as células nai da graxa ou a medula ósea estarán moito máis lonxe filogenéticamente das células dos tecidos nerviosos que das células que nós utilizamos, e os hDPSC manteñen a capacidade de transformarse en neuronas ou células glias confirmando a hipótese da miña tese.

Para extraer estas células dos dentes e cultivalas utilizáronse soros de orixe animal. Pero teñen inconvenientes...

A eliminación de células sanguíneas (eritrocitos, leucocitos...) xera un líquido chamado plasma. Cando se eliminan os factores coagulantes do plasma, prodúcese un elemento chamado serum, composto por elementos biolóxicos talles como auga, vitamina, proteínas, hormonas, glicosa e factores de crecemento. En seméntaa in vitro das células utilízase con frecuencia o soro de feto bovino (FBS en inglés), xa que favorece o crecemento, a adherencia e a supervivencia das células. O uso do soro animal achega vantaxes na difusión dos cultivos, pero tamén leva algunhas desvantaxes. Por exemplo, o uso de elementos non humanos está prohibido nos cultivos de células que se vaian a empregar en terapias humanas, xa que estas poden excitar o sistema inmunitario do paciente (IS). Ademais, a composición do soro non é do todo coñecida e é imprescindible coñecer todos os elementos que poden afectar as células que están no cultivo. Entre outras cousas, o soro pode traer priones e virus con el e isto sería crítico para o paciente que sufra a terapia celular. Ademais, o FBS orientará as células cara a unhas liñaxes celulares específicos, neste caso é coñecido que os elementos presentes no soro poden aumentar a diferenciación cara ás células da estirpe ósea nas células nai mesenquimales. No noso caso, queremos utilizar os hDPSC en terapias de nivel rexenerativo, polo que non nos é de utilidade esta diferenciación espontánea.

Para o crecemento das células era necesario un deseño innovador. Que é o que conseguistes?

Aínda que, como se mencionou anteriormente, o soro achega notables vantaxes na expansión dos cultivos, presenta importantes desvantaxes para as células que se deben utilizar na terapia celular humana. Desde o principio, o meu traballo consistiu en pór a punto un protocolo útil que non tiña soro para crecer aos hDPSC. Sabiamos que os cambios que afectariamos as células ao cambiar os protocolos de crecemento tamén serían importantes. De feito, a eliminación do FBS aos cultivos asignoulles a capacidade de diferenciar hDPSC a outras razas.

Tal e como presentamos nos últimos anos, conseguimos diferenciar os hDPSC das liñaxes neurais (glia e neurona) e endoteliales mediante medios de cultivo de soro bárico. Utilizando estes medios especiais sen soro conseguimos que os hDPSC crezan nas estruturas esféricas que coñecemos co nome de "dentosfera", e patentamos isto. Estes están formados pola combinación das células precursoras antes mencionadas. Ao introducilos no cerebro dos ratos conseguimos demostrar que ademais teñen a capacidade de crear novos vasos sanguíneos de orixe humana e integralos nos tecidos de diferentes receptores.

Que supuxo o achado?

Os datos e publicacións que obtivemos nos últimos anos deron a coñecer unha gran cantidade de información de valor. Centrándonos no coñecemento básico da ciencia, analizamos o efecto do soro sobre a capacidade de diferenciación e crecemento de hDPSCs. E no que se refire á ciencia aplicada, conseguimos a capacidade de modular á carta os hDPSC, orientándoos á carta cara ás liñaxes celulares que queremos conseguir en futuras terapias celulares e facéndoos inmunosostenibles.

Ademais disto, aprendemos que os hDPSC non só introdúcense, sobreviven e integran no cerebro dun mamífero, senón que teñen a capacidade de crear bosques humanos virtualmente iguais aos bosques de sangue do rato.

Que aplicabilidad pode ter?

A aplicabilidad dos nosos descubrimentos é ilimitada. A integración de hDPSC no cerebro doutros animais e a creación de estruturas funcionais (vasos sanguíneos) supoñen un importante avance na utilidade clínica destas terapias. De feito, é coñecido que na maioría das enfermidades neurodegenerativas, ademais das células esperadas (glia e neuronas), tamén sofren dor as células da unidade neurovascular (endoteliales, pericitos). En moitas ocasións, a garantía de nutrientes e osíxeno que achega o sangue pode acougar a sintomatología da enfermidade e atrasar a fisiopatología. En consecuencia, ademais da capacidade de neurodiferenciación das nosas células, a capacidade de crear vasos sanguíneos pode ser moi importante á hora de afrontar a enfermidade neurodegenerativa.

Con todo, o beneficio máis importante das nosas células é a súa utilidade en terapias autólogas (utilizando células do mesmo paciente). Entre estas vantaxes hai que ter en conta a baixa invasividad e a facilidade de obtención de hDPSC e a capacidade de modulación de IS. A capacidade de inmunomodulación dos hDPSCs é tal que se realizaron ensaios clínicos con hDPSC para facer fronte á tormenta de citocov-2 (COVID19) causada pola enfermidade de SARS-cov-2 (sobreactivación IS) no propio Wuhan.

Vostede defendeu a tese en 2018 e agora está a traballar na universidade.

Desde que terminei a tese, tiven unha bolsa de investigación DOKBERRI posdoctoral e encadeei varios contratos de investigación. Seguín pedindo máis bolsas de investigación, pero non é fácil conseguilas; hai moita xente na mesma situación e as subvencións que se outorgan non son tanto. Si queremos seguir investigando no País Vasco, a competitividade é enorme. Como sociedade deberiamos reflexionar sobre a ciencia e a importancia que lle damos aos científicos, máis aínda despois do que pasou co Covid19. Teño claro que non será a única enfermidade pandémica.

Actualmente traballo como profesor no departamento de Fisiología da facultade de medicamento e enfermaría da UPV/EHU. Traballo como profesor desde outubro e a verdade é que estou moi a gusto, aínda que é un gran reto. Para preparar as clases hai que dedicar moito tempo, pero ao mesmo tempo dáme a oportunidade de aprender cousas novas, non só dos libros, senón tamén das persoas. Polo momento sempre tiven grupos amables de estudantes, non só na facultade de medicamento e enfermaría, senón tamén nas aulas de experiencia para xubilados que imparto en Donostia. Sen dúbida estou a aprender moito deles.

Doutra banda, continuar coa investigación é tamén fundamental para min e entrei no laboratorio todo o que podo para traballar con hDPSC. Grazas a iso, no laboratorio de Fernando Unda, ademais da calidade científica, a calidade persoal tamén é un factor importante. Entre os que formamos o laboratorio, estou a recibir un gran apoio para sacar adiante os proxectos que temos.

Participou na Txiotesis. Que experiencia tivo?

Foi unha bonita experiencia. Necesitamos ferramentas para dar a coñecer os traballos de investigación que realizamos os investigadores vascos, moitas veces non sabemos o que fai o noso laboratorio adxunto. É imprescindible asegurar colaboracións no mundo da ciencia e moitas veces desprazámonos ao exterior para facer as técnicas que aquí mesmo pódense facer máis sinxelas e baratas.

Ademais, o tuit é unha ferramenta perfecta para valorar o traballo dos mozos investigadores, os froitos do noso traballo non adoitan ser inmediatos e moitas veces a sociedade non recoñece a importancia que pode ter o traballo dos mozos investigadores que están en Euskal Herria até uns anos despois. A Txiotesis dános o poder de socializar e visibilizar o noso traballo, de mostrar as nosas investigacións á sociedade. O mass-media e os medios de comunicación adoitan estar protagonizados por investigadores que publican en revistas tan importantes como Nature ou Science, e traballos que poden ser máis humildes pero importantes non teñen moitas veces acceso á sociedade. É precisamente este baleiro o que chea a Txiotesis.