L'organisme que concedeix o denega autoritzacions de comercialització de medicaments a la Unió Europea és l'Agència Europea de Medicaments sota les sigles en anglès EMA. Als Estats Units és la FDA la que fa aquest treball, i en la majoria dels països del món es respecta també el que diuen aquests dos. Però el sistema no sempre ha funcionat així. Fins a mitjan dècada dels 60, els medicaments podien comercialitzar-se amb molt poques proves. L'escàndol de la Talidomida va fer canviar la situació.

La talidomida és un medicament que es va vendre entre 1957 i 1963 i que s'administrava a les dones embarassades per a alleujar les nàusees. Al principi va ser un èxit a Europa, que no es va comercialitzar als EUA, perquè la FDA li va denegar l'autorització, però va deixar greus conseqüències: milers de nens van néixer amb malformacions greus per culpa d'ella. En resposta a la tragèdia, les agències occidentals van condicionar l'autorització de medicaments a la realització d'assajos clínics que avui coneixem.

“Les condicions per a la concessió d'autoritzacions es van fer cada vegada més estrictes –en el sentit més estricte de la paraula– fins a principis dels anys 80”, explica Juan Erviti, cap del Servei d'Avaluació de Medicaments del Departament de Salut de Navarra, “però des de llavors s'ha produït una desregulació que s'exigeix a les companyies farmacèutiques cada vegada menys per a poder comercialitzar un medicament”.

Segons Erviti, un de les principals fites en el procés de desregulació va ser la creació en 1990 del Consell Internacional d'Harmonització (ICH). ICH està compost per les agències de regulació dels Estats Units, la Unió Europea i el Japó, així com per representants de la indústria farmacèutica d'aquests països.

“Això crida l'atenció”, diu Erviti, “és com participar en el disseny de l'examen que un alumne haurà de superar posteriorment”. L'ICH presa importants decisions en matèria de regulació de medicaments que posteriorment s'incorporen a la normativa nacional.

De ser millor a no ser pitjor... o sí

Abans, els creadors d'un medicament havien de demostrar que el compost que pretenien comercialitzar era més eficaç que els que ja s'utilitzaven per a la mateixa malaltia. “Però a partir d'un instant”, ens diu Erviti, “es va decidir que era suficient no ser pitjor”. A això cal afegir que la interpretació de “no ser pitjor” és massa flexible, segons el farmacèutic navarrès: “A pesar que el nou medicament sigui una mica pitjor, es considera igual, ja que es dona per bo que aquesta petita pèrdua de qualitat no és clínicament important. Però la manera de mesurar la diferència és molt subjectiva i discutible”.

En altres ocasions, s'admet la comparació del nou medicament en assajos clínics únicament amb placebo i no s'analitza l'eficàcia de la molècula en proves respecte als compostos de referència existents en el mercat.

Aquesta pràctica generosa fa que sovint surtin al mercat medicaments que són inferiors als seus antecedents i a més els lleven espai perquè les companyies farmacèutiques fomenten nous medicaments. De fet, les alternatives més antigues que existeixen en el mercat, en estar esgotada la patent, es poden vendre sovint en versió genèrica i no suposen un gran benefici per a les empreses.

En els millors casos, poques millores que venen de la mà dels nous fàrmacs són significatives, ja que la majoria de les noves molècules que formen els laboratoris privats solen ser variants de les ja existents, que només aporten petits avantatges per als pacients (veure quadre adjunt).

Flexibilitzar davant les inseguretats

També s'han rebaixat els criteris de seguretat dels nous medicaments, segons Juan Erviti: “Avui dia, s'accepta la sortida al mercat d'alguns medicaments que han mostrat símptomes de problemes de seguretat en les proves clíniques”. En aquest cas, la comercialització de la nova molècula es condiciona a l'elaboració del denominat Pla de Gestió de Riscos, que preveu, entre altres actuacions, la realització de les recerques de la fase IV. És a dir, observar els efectes del medicament sobre els pacients una vegada iniciada la seva comercialització.

Cal tenir en compte que, fins i tot en la major sessió clínica, hi ha moltes menys persones que proven el medicament que els qui realment el faran. Un efecte nociu pot aparèixer en un de cada 5.000 o 10.000 receptors; en la fase d'assaig és difícil que el medicament s'administri a un nombre important de persones, per la qual cosa és recomanable observar els efectes de les noves substàncies fins i tot després de la seva comercialització. Aquesta és precisament una de les labors del servei que dirigeix Juan Erviti.

“Desgraciadament, aquestes recerques de la fase IV que estableix el Pla de Gestió de Riscos no es realitzen en la majoria dels casos”, critica, “es demanen pròrrogues, es donen retards… Una vegada en el mercat, és molt difícil demanar al productor que faci aquest tipus d'exàmens”.

Com a exemple, ha recordat un medicament per a mPOC (malaltia pulmonar obstructiva crònica) autoritzat en 2014, denominat Anoro. Durant les proves clíniques es va observar que el seu consum pot augmentar el risc de patir problemes cardíacs o cerebrals. EMA va donar llum verda a la comercialització, però condicionant al productor –la companyia GSK– la realització d'un estudi de la fase IV per al mesurament del risc.

“El problema és”, es queixa Erviti, “que la data límit per a presentar els resultats de l'estudi és 2024, deu anys després de l'autorització, per a la qual segurament l'empresa ja no tindrà gens d'interès en aquest producte”.

Accelerar no millora la qualitat

Fins fa pocs anys existia un únic tipus d'autorització de medicaments, que es donava per superada la fase III dels assajos clínics. Però les agències reguladores han obert altres vies per a comercialitzar alguns medicaments que admeten que l'evidència científica sigui més feble.

Una d'elles són les autoritzacions concedides en “condicions excepcionals”. Juan Erviti explica que s'administren sobretot als “orfes”, és a dir, als quals seran utilitzats com a tractament d'algunes malalties rares. “Atès que el nombre de pacients és molt baix, es dona per bo que les recerques prèvies seran de pitjor qualitat i que tant les dades d'eficàcia com de seguretat no seran tan bons com es desitgi”.

El “permís condicional” és un altre tipus de llicència de la mateixa línia que s'ha obert en els últims anys. “En un moment donat, l'EMA i la FDA van decidir accelerar la sortida d'uns certs medicaments al mercat”, afirma Erviti, “especialment contra malalties que posen en risc la vida o són molt vulnerables”. Accelerar significa que la superació de la fase II dels assajos de prova, per la qual cosa l'anàlisi en poques persones, és suficient per a poder comercialitzar el nou medicament.

“Això té el seu costat bo i té èxit en la societat perquè, en teoria, és beneficiós per als pacients tenir a mà noves alternatives com més aviat millor, com estan argumentant les agències reguladores, però en la pràctica s'està veient que, en general, la mesura no ha tingut beneficis”, creï Erviti. Segons un article publicat en la revista de la Societat Europea d'Oncologia, la reducció significativa dels terminis de comercialització dels medicaments no ha suposat un avantatge terapèutic significatiu per als pacients.

Altres recerques recents tenen efectes similars. Segons un article publicat a principis d'octubre per la revista europea British Medical Journal (BMJ), el 57% dels medicaments contra el càncer que va aprovar l'EMA a Europa entre 2009 i 2013 (un total de 39) no havien demostrat que augmentessin la supervivència o milloressin la qualitat de vida dels pacients en el moment de la seva comercialització. Sis anys després, només sis dels 39 havien demostrat que tenien alguna millora. Xifres molt similars, una mica pitjors en realitat, van ser trobades en 2015 per un estudi de la mateixa línia realitzat als Estats Units. Cal tenir en compte que els nous tractaments contra el càncer tenen un cost mig anual de 75.000 euros.

Altres investigadors han conclòs que en molts dels casos en els quals els nous medicaments suposen una millora, aquesta millora és pràcticament nul·la. Per exemple, l'allargament de la supervivència dels pacients durant un parell de mesos de mitjana, sempre pel que fa als tractaments per al càncer, al que cal afegir que aquests petits beneficis han estat observats amb freqüència en assajos amb grups de pacients no concordes amb la realitat: solen ser més joves que la majoria dels pacients i amb pocs problemes de salut juntament amb la malaltia que s'estudia.

Precisament, un altre dels grans defectes que té el sistema actual d'autorització de medicaments és que les persones que trien els laboratoris d'assajos clínics siguin molt diferents de les que després es prenen realment: “Rebutgen als majors, també als quals tenen més d'una patologia… Són mostres de ficció. Per això, en la pràctica, s'observa que molts medicaments donen molts més problemes dels previstos una vegada comercialitzats”. El Catedràtic de Farmacologia de la Universitat Autònoma de Barcelona, Joan Ramón Laporte, dona el següent exemple: “En el 70% dels assajos clínics per al tractament de l'infart no es permet la participació de persones majors de 70 anys, però el 70% dels morts per infart es troben en aquesta franja d'edat.”

Últim pas: vies d'adaptació

En aquests moments, l'agència europea EMA està intentant afegir un nou graó en el camí cap a la desregulació, segons han denunciat nombrosos professionals sanitaris i col·lectius. Adaptative pathways es diu en anglès, podríem traduir en basc “camins d'adaptació”. Juan Erviti fa ús del “permís d'adaptació”. Segons ens explica, l'entrada en vigor dels pathways suposaria ampliar la possibilitat de concedir l'autorització condicional a qualsevol tipus de medicament, sempre que “existeixin necessitats clíniques no cobertes”.

D'acord amb això, els nous medicaments podran comercialitzar-se amb la mera superació de la fase II de les proves, deixant per al futur la presentació de l'evidència que s'obté habitualment en les fases III i IV.

Europa estudia vies d'adaptació mitjançant una prova pilot. EMA ha realitzat una valoració positiva d'aquestes proves, per la qual cosa és possible que en breu s'incorpori a la normativa una nova figura d'autorització, malgrat la preocupació de molts professionals. Això satisfarà els vells desitjos de la indústria farmacèutica, que consideren massa deixo anar l'actual sistema d'autorització. Companyies del sector i associacions de pacients, entre altres, argumenten que l'actual model de regulació no és sostenible i reclamen un canvi de paradigma que permeti posar en mans dels pacients els nous medicaments que puguin salvar vides al més aviat possible.

Un article publicat a l'agost pel British Medical Journal diu que el NEWDIGS think tank, finançat per la indústria, és el responsable del nou model de reglamentació que l'EMA ha adoptat. L'article, signat per un equip de treball dirigit pel biòleg i mèdic Peter Gotzsche, critica durament la intenció de l'EMA, recordant que la meitat dels nous compostos que superen amb èxit la fase II falla en la fase III.

Un atac a la salut pública?

“[EMAk] també dona per fet que una vegada que es comercialitzin aquests medicaments es podran realitzar estudis clínics sòlids amb rapidesa”, es pot llegir en l'article de la BMJ. No obstant això, els autors no coincideixen: “A la Unió Europea les avaluacions dels medicaments publicats sota autorització condicional es van completar una mitjana de quatre anys des de la comercialització, amb un notable retard de la meitat”. Com a conclusió principal, els signants afirmen que estan sota la pressió de la indústria EMA accelerant els procediments d'autorització i que l'aplicació dels permisos d'adaptació pot suposar un risc per a la comercialització dels medicaments sense conèixer bé el seu balanç beneficio i danys.

El periodista espanyol especialitzat en temes de salut Miguel Jara ha signat l'article titulat “El nou sistema europeu d'autorització de medicaments, un risc per a la salut pública”. “Estic bastant d'acord amb aquesta afirmació”, ens diu Juan Erviti. Ens ha recordat que la iatrogènia, és a dir, la mort per ingesta d'un medicament, ja és una de les principals causes de mort a Occident: “Hi ha una expressió en anglès: l'elefant a l'habitació. I això és un gran elefant; amb les medicines curem però també matem molt, i ningú vol veure-la. Hem sacralitzat la medicina i no volem sentir que sigui imperfecta”.