Va estudiar Bioquímica i després es va submergir en el món de la recerca.

La veritat és que al principi volia ser un biòleg marí. Però a mesura que avançava la carrera em vaig enamorar de la biologia cel·lular i molecular. Com dèiem al llarg de la carrera, vaig passar de ser un biòleg amb botes a un biòleg amb davantal. En les pràctiques realitzades en la llicenciatura de Bioquímica em vaig adonar que m'agradava la recerca, sempre he tingut ganes de saber coses noves i saber què millor que intentar entendre el que no sap.

La passió per saber com funcionen les vides a nivell molecular i cel·lular va començar de la mà dels meus professors. És més, em va fascinar veure amb quina exactitud estan organitzats els processos que es donen en els nivells més petits de la vida. En la mateixa línia, conèixer les característiques especials i aplicabilitat de les cèl·lules mare ens permet convertir-les en una eina de salut mentre aprenem més sobre elles. Des del primer moment em vaig adonar que no anava a ser un camí fàcil, però que cada dia es pogués conèixer una cosa nova i dissenyar nous experiments és una cosa que no es pot aconseguir en qualsevol altre treball.

En la seva tesi ha investigat la regeneració dels teixits nerviosos danyats.

Encara que l'objectiu últim era la regeneració dels teixits nerviosos, la majoria de la tesi es va centrar en la capacitat de neurodiferenciación de les cèl·lules mare de les polseres humanes (Human Dental Pulp Stem Cells, hDPSCs), una vegada conegudes les mínimes d'aquest procés, per a poder utilitzar aquestes cèl·lules en la regeneració neural. Les cèl·lules mare són cèl·lules precoces que tenen la capacitat de convertir-se en qualsevol cèl·lula del cos amb una funció i morfologia compromeses. En la meva tesi, aconseguim que hDPSCs expressés característiques similars a les que tenen les neurones, utilitzant unes condicions especials. Però a més d'això, descobrim que aquests també tenien la capacitat d'obtenir les característiques de les cèl·lules dels vasos sanguinis. Això és tan important com l'obtenció de neurones, ja que se sap que en moltes patologies neurodegeneratives la integritat dels vasos sanguinis està danyada. Per tant, el nostre objectiu va ser aconseguir primer les cèl·lules especialitzades del teixit que volíem regenerar perquè després s'integressin correctament en el teixit.

En la segona part de la tesi es va tractar d'integrar aquestes cèl·lules diferenciades en el sistema nerviós central, concretament en el cervell. Els resultats van mostrar que els hDPSCs d'origen humà tenien la capacitat de penetrar i sobreviure sense problemes en el cervell dels ratolins. A més, van demostrar la seva capacitat per a construir vasos sanguinis i publiquem els resultats en revistes científiques especialitzades. Aquesta troballa va demostrar que els hDPSCs tenen la possibilitat de sobreviure i ser funcionals en un entorn tan difícil com el nervi tèxtil.

En la mateixa línia, estem treballant en la possible teràpia cel·lular combinant hDPSC d'origen humà per a combatre possibles lesions cerebrals i materials biodegradables nanoestructurados funcionalitzats amb grafè. En el mateix som presents els professors i investigadors del grup "Signaling Lab" de Fernando Sonda en Biologia Cel·lular i Histologia de la Facultat de Medicina i Infermeria a la qual pertanyo (Gaskon Ibarretxe, José Ramón Pineda i Beatriz Pardo), el grup Cipolo de l'Escola d'Enginyeria de la UPV/EHU (Aitor Larrañaga) i l'empresa Polimbio (Yurena).

Com sol succeir en la ciència, l'oportunitat se'ns va presentar de sobte. Quan jo vaig arribar a l'equip de Fernando Unda, aquest grup estava especialitzat en el desenvolupament de les dents i les estructures de la boca. Fa pocs anys que es va descriure l'existència d'hDPSCs i Fernando i Gaskone van apostar pel valor científic d'aquestes cèl·lules. Al principi estàvem immersos en el coneixement de les característiques neurals i en un congrés vam conèixer a José Ramón Pineda. Pineda tenia una llarga i fructífera experiència en neurociència i en l'estudi de malalties cerebrals. Aquest va ser el nostre punt de partida per a testar el comportament de les cèl·lules en el teixit nerviós.

Van posar el focus en algunes cèl·lules mare que es troben en la polpa de les dents.

L'adaptabilitat i la capacitat de diferenciació que mostren les cèl·lules mare, la regeneració dels teixits i la importància que poden tenir en el testatge dels fàrmacs són una mostra d'això.

Per a respondre a aquesta pregunta primer cal assenyalar que existeixen diferents tipus de cèl·lules mare. Les cèl·lules mare embrionàries (ESCs), les cèl·lules primerenques que podem trobar en les fases inicials del desenvolupament fetal des de la formació del zigot, tenen la capacitat de convertir-se en qualsevol cèl·lula del cos. També tenen la capacitat de crear un ser (almenys de manera virtual), però a causa del seu origen, porten amb si alguns maldecaps ètics.

Quant a les cèl·lules mare que podem trobar en l'individu adult, podem distingir dos tipus. Les primeres són les cèl·lules mare canalitzades (iPSCs), a les quals cal produir transformacions genètiques, utilitzant factors Yamanaka, perquè les cèl·lules adultes, per exemple, perdin les seves característiques específiques i es converteixin de nou en cèl·lules mare. Encara que el seu ús no té cap implicació ètica, pot ocasionar problemes de seguretat al pacient que ha estat sotmès a teràpia. Encara no és clar que els efectes que la transformació genètica pot tenir en aquestes cèl·lules a llarg termini (formació de càncers, deterioració del seu funcionament...) i d'altra banda, els canvis i mutacions genètiques que tenen les cèl·lules adultes a conseqüència del pas del temps poden suscitar-se com a resultat de la diferenciació d'aquestes cèl·lules (creixement incontrolable, augment de mutacions, etc.). ). Les cèl·lules mare que es troben en els éssers adults es denominen cèl·lules mare adultes. Aquests no tenen la possibilitat de diferenciar-se a qualsevol cèl·lula, com ocorria amb ESC, i no són tan fàcils d'aconseguir IPSCs, però no presenten problemes ètics ni de seguretat. Les cèl·lules mare adultes són cèl·lules precursores que es troben en òrgans i teixits especials. Són restes de poblacions cel·lulars que permetran la regeneració i regeneració de diferents òrgans i teixits en el camí del desenvolupament embrionari a la maduresa de l'ésser. Podem trobar diferents poblacions per tot el cos (nervis, percentatges de greix, de medul·la òssia, hematopoètics...).

Nosaltres vam posar el focus en la font de cèl·lules menys conegudes però més fàcils d'aconseguir i que provocarà una mínima intervenció sobre el donant. De fet, els hDPSCs s'extreuen de les 3 cordes (l'última dent) de les escombraries biològiques, és un procés que requereix una petita intervenció en comparació amb la liposucció i teixit nerviós que es necessita per a obtenir altres cèl·lules.

... i heu vist que les cèl·lules mare de regeneració dels teixits nerviosos dels adults són les que estan en les dents.

Les diferents cèl·lules mare tenen diferents beneficis i capacitats, i creiem que els hDPSC tenen peculiaritats estratègiques per al seu ús en futures teràpies cel·lulars. De fet, diem que l'hDPSC té un origen ectomesenquimático. És a dir, la majoria de les estructures facials (ossos, dents, músculs, nervis...) són produïdes per cèl·lules que es desprenen de l'ectodermo al mesenquimio (neurones, cèl·lules mielinizantes Schwann...) i al mateix temps, les cèl·lules que formen el sistema nerviós perifèric es produeixen del gongor neural (neurones).

Les restes de cèl·lules mare i la proximitat filogenètica de les cèl·lules nervioses que trobem en les dents dels adults constitueixen un avantatge estratègic en comparació amb les característiques d'altres cèl·lules mare per a aconseguir la regeneració del teixit nerviós. Per exemple, les cèl·lules mare del greix o la medul·la òssia estaran molt més lluny filogenéticamente de les cèl·lules dels teixits nerviosos que de les cèl·lules que nosaltres utilitzem, i els hDPSC mantenen la capacitat de transformar-se en neurones o cèl·lules glias confirmant la hipòtesi de la meva tesi.

Per a extreure aquestes cèl·lules de les dents i conrear-les s'han utilitzat sèrums d'origen animal. Però tenen inconvenients...

L'eliminació de cèl·lules sanguínies (eritròcits, leucòcits...) genera un líquid anomenat plasma. Quan s'eliminen els factors coagulants del plasma, es produeix un element anomenat serum, compost per elements biològics com ara aigua, vitamina, proteïnes, hormones, glucosa i factors de creixement. En la sembra in vitro de les cèl·lules s'utilitza amb freqüència el sèrum de fetus boví (FBS en anglès), ja que afavoreix el creixement, l'adherència i la supervivència de les cèl·lules. L'ús del sèrum animal aporta avantatges en la difusió dels cultius, però també comporta alguns desavantatges. Per exemple, l'ús d'elements no humans està prohibit en els cultius de cèl·lules que es vagin a emprar en teràpies humanes, ja que aquestes poden excitar el sistema immunitari del pacient (IS). A més, la composició del sèrum no és del tot coneguda i és imprescindible conèixer tots els elements que poden afectar les cèl·lules que estan en el cultiu. Entre altres coses, el sèrum pot portar prions i virus amb ell i això seria crític per al pacient que sofreixi la teràpia cel·lular. A més, el FBS orientarà les cèl·lules cap a uns llinatges cel·lulars específics, en aquest cas és conegut que els elements presents en el sèrum poden augmentar la diferenciació cap a les cèl·lules de l'estirp òssia en les cèl·lules mare mesenquimales. En el nostre cas, volem utilitzar els hDPSC en teràpies de nivell regeneratiu, per la qual cosa no ens és d'utilitat aquesta diferenciació espontània.

Per al creixement de les cèl·lules era necessari un disseny innovador. Què és el que heu aconseguit?

Encara que, com s'ha esmentat anteriorment, el sèrum aporta notables avantatges en l'expansió dels cultius, presenta importants desavantatges per a les cèl·lules que s'han d'utilitzar en la teràpia cel·lular humana. Des del principi, el meu treball va consistir a posar a punt un protocol útil que no tenia sèrum per a créixer als hDPSC. Sabíem que els canvis que afectaríem les cèl·lules en canviar els protocols de creixement també serien importants. De fet, l'eliminació del FBS als cultius els va assignar la capacitat de diferenciar hDPSC a altres races.

Tal com hem presentat en els últims anys, hem aconseguit diferenciar els hDPSC dels llinatges neurals (glia i neurona) i endotelials mitjançant medis de cultiu de sèrum bàric. Utilitzant aquests mitjans especials sense sèrum hem aconseguit que els hDPSC creixin en les estructures esfèriques que coneixem amb el nom de "dentosfera", i hem patentat això. Aquests estan formats per la combinació de les cèl·lules precursores abans esmentades. En introduir-los en el cervell dels ratolins hem aconseguit demostrar que a més tenen la capacitat de crear nous vasos sanguinis d'origen humà i integrar-los en els teixits de diferents receptors.

Què ha suposat la troballa?

Les dades i publicacions que hem obtingut en els últims anys han donat a conèixer una gran quantitat d'informació de valor. Centrant-nos en el coneixement bàsic de la ciència, hem analitzat l'efecte del sèrum sobre la capacitat de diferenciació i creixement d'hDPSCs. I pel que fa a la ciència aplicada, hem aconseguit la capacitat de modular a la carta els hDPSC, orientant-los a la carta cap als llinatges cel·lulars que volem aconseguir en futures teràpies cel·lulars i fent-los inmunosostenibles.

A més d'això, hem après que els hDPSC no sols s'introdueixen, sobreviuen i integren en el cervell d'un mamífer, sinó que tenen la capacitat de crear boscos humans virtualment iguals als boscos de sang del ratolí.

Quina aplicabilitat pot tenir?

L'aplicabilitat dels nostres descobriments és il·limitada. La integració d'hDPSC en el cervell d'altres animals i la creació d'estructures funcionals (vasos sanguinis) suposen un important avanç en la utilitat clínica d'aquestes teràpies. De fet, és conegut que en la majoria de les malalties neurodegeneratives, a més de les cèl·lules esperades (glia i neurones), també sofreixen dolor les cèl·lules de la unitat neurovascular (endotelials, pericitos). En moltes ocasions, la garantia de nutrients i oxigen que aporta la sang pot calmar la simptomatologia de la malaltia i retardar la fisiopatologia. En conseqüència, a més de la capacitat de neurodiferenciación de les nostres cèl·lules, la capacitat de crear vasos sanguinis pot ser molt important a l'hora d'afrontar la malaltia neurodegenerativa.

No obstant això, el benefici més important de les nostres cèl·lules és la seva utilitat en teràpies autòlogues (utilitzant cèl·lules del mateix pacient). Entre aquests avantatges cal tenir en compte la baixa invasividad i la facilitat d'obtenció d'hDPSC i la capacitat de modulació d'IS. La capacitat d'inmunomodulación dels hDPSCs és tal que s'han realitzat assajos clínics amb hDPSC per a fer front a la tempesta de citocov-2 (COVID19) causada per la malaltia de SARS-cov-2 (sobreactivación IS) en el propi Wuhan.

Vostè va defensar la tesi en 2018 i ara està treballant en la universitat.

Des que vaig acabar la tesi, he tingut una beca de recerca DOKBERRI postdoctoral i he encadenat diversos contractes de recerca. He continuat demanant més beques de recerca, però no és fàcil aconseguir-les; hi ha molta gent en la mateixa situació i les subvencions que s'atorguen no són tant. Si volem continuar investigant al País Basc, la competitivitat és enorme. Com a societat hauríem de reflexionar sobre la ciència i la importància que li donem als científics, més encara després del que va passar amb el Covid19. Tinc clar que no serà l'única malaltia pandèmica.

Actualment treball com a professor en el departament de Fisiologia de la facultat de medicina i infermeria de la UPV/EHU. Treball com a professor des d'octubre i la veritat és que estic molt a gust, encara que és un gran repte. Per a preparar les classes cal dedicar molt de temps, però al mateix temps em dona l'oportunitat d'aprendre coses noves, no sols dels llibres, sinó també de les persones. De moment sempre he tingut grups amables d'estudiants, no sols en la facultat de medicina i infermeria, sinó també a les aules d'experiència per a jubilats que imparteixo en Donostia. Sens dubte estic aprenent molt d'ells.

D'altra banda, continuar amb la recerca és també fonamental per a mi i vaig entrar en el laboratori tot el que puc per a treballar amb hDPSC. Gràcies a això, en el laboratori de Fernando Unda, a més de la qualitat científica, la qualitat personal també és un factor important. Entre els quals formem el laboratori, estic rebent un gran suport per a tirar endavant els projectes que tenim.

Va participar en la Txiotesis. Quina experiència va tenir?

Va ser una bonica experiència. Necessitem eines per a donar a conèixer els treballs de recerca que realitzem els investigadors bascos, moltes vegades no sabem el que fa el nostre laboratori adjunt. És imprescindible assegurar col·laboracions en el món de la ciència i moltes vegades ens desplacem a l'exterior per a fer les tècniques que aquí mateix es poden fer més senzilles i barates.

A més, el tuit és una eina perfecta per a valorar el treball dels joves investigadors, els fruits del nostre treball no solen ser immediats i moltes vegades la societat no reconeix la importància que pot tenir el treball dels joves investigadors que estan a Euskal Herria fins a uns anys després. La Txiotesis ens dona el poder de socialitzar i visibilitzar el nostre treball, de mostrar les nostres recerques a la societat. El mass-mitjana i els mitjans de comunicació solen estar protagonitzats per investigadors que publiquen en revistes tan importants com Nature o Science, i treballs que poden ser més humils però importants no tenen moltes vegades accés a la societat. És precisament aquest buit el que plena la Txiotesis.